《天衣无缝》改编自张勇的小说《贵婉日记》，本作也是继《一触即发》、《伪装者》后“谍战三部曲”的收官之作。故事背景和《伪装者》相同，时间线稍微提前。
深受情伤的程序员禹欣欢受邀成为了养成类游戏《公子何时休》的内测玩家，她的工作任务是寻找游戏漏洞！此时禹欣欢已经和另一游戏玩家公子羽斗智斗勇了一段时间，却屡遭失败。禹欣欢痛定思痛地写下了一系列游戏逻辑，此时的禹欣欢虽然已经与公子羽成亲，但她的任务是逃出公子羽的魔爪，游历天下的同时寻找游戏出现的漏洞。 公子羽用计将出逃的欣欢带回星海城，欣欢气急败坏，特意为难公子羽制作方便面，却无心插柳帮公子羽解决了水患中百姓们粮食储存的问题。为了出逃完成游戏任务，夫妻二人每日斗智斗勇，欣欢逐渐被公子羽的温柔和耐心所感动。欣欢逐渐明白了这个游戏的真谛，原来，这款游戏的初衷是为了让人重新相信爱情，即便她找到游戏漏洞，可心依旧被融化。
上世纪30年代的上海滩，正处在暗潮涌动、鱼龙混杂的动荡时期。日本侵略者、国民党、共产党、黑帮，多方势力云集于此，各自书写着一段段传奇的历史。供职于公济医院的外科医生兰心茹（海清 饰）无心过问政治，与世无争。与之相反，心茹的男友刘天舒（吴秀波 饰）以及医院的同事齐玉珍（李文捷 饰）分别是我党布置在上海特科特工和地下党员。一次以外，令天舒叛变投敌，地下党据点因此遭到国民党的扫荡，齐玉珍也在此事件中身亡。 以此为契机，心茹阴差阳错成为地下党的一员。为了找到下落不明的名单，保护十数名地下党同志的性命，她与爱人天舒展开了连番的角力，也上演了一段无法割舍的爱怨情仇……
新年已至，欢乐颂22楼每个人的新问题也接踵而来：安迪（刘涛饰）因包奕凡（杨烁饰）迎来情感的新可能，却也面临来自身世及包家内部带来的新困扰；樊胜美（蒋欣饰）尝试起步新生活，却仍难脱离家庭泥淖，对王柏川（张陆饰）处处依赖事事紧逼；曲筱绡（王子文饰）与赵医生（王凯饰）差距仍存 ，分和不断，曲家看似稳定的家庭关系实则危机四伏；邱莹莹（杨紫饰）对应勤（吴昊宸饰）一片痴情，情感经历却令应勤无法接受；关雎尔（乔欣饰）邂逅摇滚青年谢童（邓伦饰）坠入爱河，却遭到父母的激烈反对。
1949年5月27日，在党中央领导下，艰难的“上海战役”宣告结束，上海解放。根据党中央决定，由陈毅市长带领曾山、潘汉年等党政军领导，以及丹阳整训的数千干部，对上海予以全面接管，从而开启了中国共产党领导建设经济特大城市的征程。在中央对战事、外交、经济、金融等各条战线的战略指导下，在全国一盘棋的统筹运行中，陈毅等上海市领导带领广大干部群众，在错综复杂、物资匮乏的艰难局面中奋力前行。他们奔赴一线抵御台风灾害，以铁腕钢拳粉碎金融投机，大胆改良生产经营方式、运筹帷幄打赢“粮棉之战”，解决“大轰炸”险情，化解“四月危机”，为上海防空建设抢修机场等，最终完成党中央交予的“全国支援上海，上海支援全国”的经济建设和大城市管理重任。
原本籍籍无名的美妆博主苏颜兮，阴差阳错代替姐姐贺锦兮成为国潮美妆品牌“花颜”ceo顾西城的“女朋友”，利用自己的智慧一路过关斩将，应对来自家庭，事业上的压力，化解种种危机，迎来了属于自己的职业高光时刻，也让顾西城对她刮目相看。在这个过程中，顾西城和苏颜兮互生情愫，但横亘在二人之间的误会让他们都一直抑制着对彼此的情感。而贺锦兮的突然回归，也让二人之间爆发巨大的矛盾，感情跌入冰点..... 最终，顾西城和苏颜兮都勇敢地突破了内心的障碍，真诚地表达出内心所思所想。二人终于对彼此敞开心扉，走到了一起。
张嘉超由于母亲大腿骨折，不得不回国照看家人。这个责任让他放弃了海外的学业和梦想，但也使他更加坚定地承担家庭责任。经历了曾经的困境，他最终找到了真爱，表现出坚韧和决心，决定留在国内发展，并可能在家庭和事业方面找到了满足和成功。 姜萌萌原本计划成为富太太，但遭遇未婚夫临阵逃跑的打击后，她不得不重新审视自己的生活目标。失业和困难使她逐渐找到了自我价值，成长为独立自信的女性，可能重新投身工作或追求自己的梦想。张兆阳被学校开除后，他偷偷回国内，但以持有国外假文凭的方式过着不光彩的生活。最终，他也决定脚踏实地工作，可能迈向一个更有意义和光明的方向。
20世纪30年代初，古老的华夏大地正面临着生死存亡的危机时刻。热河一带颇有名气的霍家少爷霍啸林一向浪荡不羁，他和保安司令赵金虎的儿子赵舒城是好朋友，并喜欢唱黄梅戏的女孩阿梅。谁知落花有意，流水无情，他和赵金虎争夺阿梅，饱读诗书的舒城则越来越不满父亲滥杀无辜的军阀行径。两家的矛盾最终爆发，霍家惨遭灭门，背负仇恨和伤痛的啸林侥幸逃脱，遁入江湖，他发誓一定要为家人报仇。学成一身武艺的啸林沦落黑道，成为名震汉口的一霸。 与此同时，日本帝国主义露出险恶贪婪的面孔，无情爪牙撕破华夏大地的肌肤，血流满地。走过一大段弯路的啸林意识到人生所犯的错误，在命运的指引下，他将用血肉铸就一段爱国传奇……
以改革 开放的八十年代为起点，讲述了艾长安、沈夏为主的华汽子弟和来到华汽厂实习的徐驰等大学生与他们赖以生存的汽车工业同呼吸共命运的故事。
绸缎庄独女许纯纯阴差阳错被“天下第一茶商”周家看上，要给名声赫赫的周家嫡子周君玦做妻子。为了脱离继母欺压实现创业梦想，许纯纯咬牙答应，没想到“一入豪门深似海”，许纯纯作天作地想被休妻，周君玦却对她一见钟情。一对欢喜冤家的浪漫爱情，即将甜蜜展开……
贵州黔军年轻军官张明堂，是铜仁大商家的公子，他奉命从剿共前线返回家乡，督导追剿正在突围的红军黔东独立师，并开始扩军整编当地驻军，由于他对红军伤员的同情，加之自己恋人黄菲儿的推动，他冒险为红军伤员的撤离提供了便利，但却被知道消息的孙家公子孙如柏告了密，致使红军伤员的撤离彻底失败，张明堂家因此被商业对手孙家所利用而惨遭变故，他自己因通共的罪名被通缉，红军也误把他视为告密的仇家。 两难中的张明堂被欣赏自己的桃花寨寨主收留，他决意下山为家复仇，他杀死了陷害他的仇家孙耀祖和驻军头目朱汉春，自己却不幸身陷囹寤，桃花出手相救，并把张明堂留在了桃花寨。张明堂帮助桃花整顿山寨，训练寨兵，并在与当地巨匪麻三刀争斗中逐渐占了上风，遏制了麻三刀的势力。 张明堂的恋人黄菲儿，在种种无奈的情势所迫之下，嫁给了张家对手孙家的公子孙如柏。 但她心中却忘不掉张明堂，这使孙如柏更对杀父仇人张明堂恨之入骨。 孙如柏曾是一事无成的少爷，在情感与家仇的推动下，自己决意从军，并当上了当地驻军的营长。由此与张明堂展开了多年恩怨情仇的较量。 当年红军撤离虽然失败了，但红色种子并没有灭亡，在红军指导员夏雪的带领下，恢复了党的组织，重新聚集革命力量，在抗战全面爆发后，她们宣传抗日，组织民众支援前方，夏雪在最终了解当年告密者不是张明堂的真相后，努力引导张明堂信仰的进步，并把党的血液注入到桃花寨中，使这支自发的山寨武装，逐渐变成了一股进步的力量。张明堂也与桃花在共同成长的过程中，产生了感情，成为夫妻。 孙如柏在军旅生涯中，常常被当作杂牌军而遭排挤，加上当地土匪和商家的利益勾结，使他难有作为。黄菲儿在抗战中的积极表现和勇敢行动，使他深有感触，逐渐悟到了人生的方向不能仅仅是个人恩怨和情仇。黄菲儿在组织运送抗战物资时，惨遭日本特务和土匪麻三刀的毒手。自己妻子牺牲的义举，令孙如柏他警醒。他全力剿灭了投靠日本人的土匪麻三刀，保证了抗日物资运送道路的安全，并在夏雪的帮助下和劝导下，在关乎民族存亡的大义前，孙如柏与张明堂摒弃前嫌，走到一起。 保卫大西南的关键战役----雪峰山战役进入了最紧要的关头，张明堂与孙如柏携手带领家乡子弟义无返顾地走上战场，参与到雪峰山战役之中，他们在惨烈的战斗和忘死的拼搏中坚守着阵地，就在增援部队赶到时，他们弹尽粮绝，二人携手面向家乡跳下山崖，为雪峰山战役的胜利献出了生命，同时唱响青年信仰进步和忘我为国的英雄赞歌。
徐坦（白敬亭 饰）是个性格非常内向的男孩，在热爱乒乓球运动的爷爷的影响下，徐坦亦开始学习打乒乓球，就在他准备放弃的节骨眼上，一位经验丰富的教练在徐坦的身上发现了过人的天赋，通过系统而又严格的训练，徐坦的技术突飞猛进，很快就成为了球队里的中流砥柱。 于克南（许魏洲 饰）的父亲曾是乒乓球国手，在父亲的教导之下，于克南的球技自然不容小觑，甚至被人称之为天才，他的性格也受此影响桀骜不驯狂放不羁。这样两个个性大相径庭的男孩，他们在球队里相逢了，他们从彼此的身上看到了自己所不具备的特指，互相较劲，共同进步。
一心追求自由的女医纪纤云，在权谋的安排下替姐姐出嫁，成为陪葬王妃。为自保，她运用所学医术救了怀孕皇子，又被迫卷入宫廷纷争。面对宫廷纷争，她坦然处之，不慕名利，一碗药膳，圈粉无数，一路奋力自救……
